ASH重磅：伴髓外病变ORR 100%，维立志博LBL-034或改写多发性骨髓瘤治疗格局

文 | 氨基观察

TCE赛道自去年起便持续升温，诞生了多笔重磅交易，但这注定只是其产业爆发的序幕。

一方面，TCE的应用边界从血液瘤向实体瘤、自身免疫性疾病延伸，相关探索才刚刚起步；另一方面，TCE技术的迭代从未停歇，更具竞争力的玩家正不断涌现。

例如，在今年的ASH年会上，我们已然看到了新生代力量的强势崛起：

条件性激活的GPRC5D/CD3双抗LBL-034，凭借颠覆多发性骨髓瘤治疗的潜力，成功入选ASH年会首场口头汇报的首个重磅议题。

这款药物的惊艳表现，既预示着多发性骨髓瘤治疗领域将迎来新的格局变动，也标志着维立志博作为TCE赛道黑马的正式崛起。

多发性骨髓瘤治疗新变局

多发性骨髓瘤治疗格局风起云涌。

在不久前维立志博的研发日上，LBL-034已展现出在多发性骨髓瘤领域十足的颠覆力，ASH大会上更新的数据则进一步佐证了这一点。

与研发日公布的数据相比，此次更新的数据中展示了患者的生存获益，PFS数据碾压同类竞品。400μg/kg剂量组的中位随访时间已达13.1个月，在更长的时间跨度下，LBL-034依然保持了此前的“惊艳表现”，高剂量组持续呈现出响应快速、应答比例高、缓解深度足的特点。

具体来看，剂量为400-1200μg/kg时（n=40），客观缓解率（ORR）达到82.5%，800μg/kg剂量组的ORR率更是高达90.9%。这意味着，在上述剂量水平下，绝大多数患者对治疗产生了积极响应。

与高响应率相伴的是深度缓解效果。400-1200μg/kg组中，≥非常好的部分缓解（VGPR）为72.5%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）率为52.5%；800μg/kg组的CR/sCR率为63.6%。

另一项指标更能凸显LBL-034的治疗价值：400-1200μg/kg剂量组中，80.0%的患者达到微小残留病（MRD）阴性状态。MRD指癌症患者治疗中或治疗后，体内残留的少量恶性肿瘤细胞——这类细胞常规检测难以发现，却可能成为日后复发的隐患。因此，癌症患者治疗后需定期检测MRD，以监测复发风险。临床中MRD阴性的标准极为严苛：每100万个细胞中，肿瘤细胞数量≤1。如此高比例的患者达到MRD阴性，进一步证实了LBL-034的深度缓解优势，也预示着其未来有望带来持久的治疗效果。

更值得一提的是，400-1200μg/kg剂量水平观察到持续获益趋势，12个月无进展生存期（PFS）率为61.2%（数据尚未成熟，中位随访时间9.6个月），400μg/kg剂量组中位随访时间已达13.1个月，12个月PFS率为56.8%。要知道，唯一上市的GPRC5D/CD3 T-cell engager塔奎妥单抗在支撑其获批上市的关键MonumenTAL-1试验中，400μg/kg队列mPFS仅为7.5个月，800μg/kg队列mPFS仅为11.2个月。

在非头对头对比场景下，LBL-034临床数据的表现，具备超越同机制FIC塔奎妥单抗的潜力。

LBL-034的颠覆力更体现在，其在更为难治的患者群体中展现出了更优潜力。从亚组数据来看，目前有三个趋势尤为清晰：

第一，针对既往接受过不同类型标准治疗后复发/难治的多发性骨髓瘤患者，LBL-034的疗效较塔奎妥单抗具有潜在优势。在接受过五线治疗的患者中，LBL-034的ORR达到77.3%，sCR为36.4%。既往接受过BCMA靶向治疗的患者，ORR为85.7%，sCR为57.1%。值得注意的是，在BCMA非CAR-T经治人群中，塔奎妥单抗ORR仅为50%，目前该人群尚无药物获批。

第二，相较于现有疗法，LBL-034有望进一步提升髓外瘤患者的反应率并延长无病生存时间。临床中，髓外瘤患者一直是治疗中的“硬骨头”——这类患者的响应率显著低于单纯骨髓受累患者，生存期大幅缩短，且复发风险更高。而LBL-034在400-1200μg/kg剂量水平，ORR为75.0%，2例sCR的疗效。1200 µg/kg剂量组伴有EMD患者ORR为100%，并观察到EMD病灶快速缩小。

第三，LBL-034兼顾了优异的安全性。临床研究显示，剂量递增至1200μg/kg时，未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD）；多数治疗期间不良事件（TEAE）发生在第1周期，且以低级别为主，后续给药周期中不良事件（AE）发生率明显降低。同时，绝大多数治疗相关不良事件（TRAE）不影响治疗连续性，也未对患者生活质量造成不利影响。味觉、皮肤和指甲毒性发生率低，且有自愈倾向。

这彰显了LBL-034作为难治性多发性骨髓瘤治疗药物的巨大潜力。毕竟，多发性骨髓瘤的治疗目标是缓解症状、改善生活质量并延长生存期，因此药物不仅需要具备强效的抗肿瘤活性，还需拥有良好的安全性；另一方面，也预示了其进军早线治疗的乐观前景。

显然，LBL-034未来的发展走向值得密切关注。

维立志博式胜利

LBL-034的成功，又是一次维立志博式胜利：通过差异化技术，做到人无我有、人有我优。

TCE的作用机制本质是“搭建桥梁”，一端结合肿瘤细胞表面抗原，另一端结合T细胞表面的CD3分子，通过拉近T细胞与肿瘤细胞的距离，激活T细胞的杀伤功能。而其技术突破的核心命题，是解决T细胞的条件性激活，即如何让药物仅在肿瘤细胞附近特异性启动T细胞杀伤，同时避免在血液循环中或正常组织中非特异性激活免疫反应，这直接决定了药物的疗效上限与安全底线。

行业内常见的“掩蔽技术”，核心思路是通过在抗体的CD3结合域上连接“掩蔽肽”，阻止药物在血液循环中提前激活T细胞，仅当抗体与肿瘤细胞表面抗原结合后，掩蔽肽才会脱落，释放CD3结合位点以启动免疫反应。

但这一设计或存在短板。一方面，掩蔽肽的脱落效率易受肿瘤微环境影响，可能导致部分药物无法完全激活，进而影响疗效；另一方面，脱靶脱落的风险始终存在，可能引发非特异性T细胞激活，增加细胞因子释放综合征等免疫毒性的发生概率。

事实上，该领域的先驱Janux就遇到了麻烦，日前公布的PSMA/CD3双抗JANX007的1a期临床最新数据，有效性再次不及预期，导致公司股价大跌45%。

而维立志博的破局思路是空间位阻设计。维立志博早在2020年就推出了LeadsBody®平台，目前，这是国内唯一以空间位阻技术布局且已经过临床验证的TCE平台。以平台代表作LBL-034为例，其采用2:1非对称结构，让靶向肿瘤抗原的Fab片段与靶向CD3的scFv片段形成特定空间构象：在未结合肿瘤细胞时，CD3结合域因空间位阻无法与T细胞表面的CD3分子有效结合；仅当抗体的两个Fab片段同时与肿瘤细胞表面的GPRC5D抗原高亲和力结合后，分子构象发生改变，空间位阻解除，CD3结合域才得以暴露并与T细胞结合，启动特异性杀伤。

这种设计的优势体现在三点。

其一，激活条件更精准，完全依赖肿瘤抗原的特异性结合，无需依赖掩蔽肽的脱落效率，减少了疗效波动的可能性；

其二，安全性更可控，血液循环中因空间位阻导致CD3结合域无法激活T细胞，从分子机制上降低了脱靶激活引发的免疫毒性，这也与LBL-034临床研究中优异的安全性表现相契合；

其三，结构稳定性更高，避免了掩蔽肽可能存在的降解、免疫原性等潜在问题，进一步提升了药物的临床应用可靠性。

诸多临床研究已印证了这一思路的差异化优势。例如，在存在GPRC5D表达的靶细胞时，LBL-034可特异性诱导CD3⁺T细胞介导的杀伤作用，并定向释放TNFα，仅对表达靶抗原的肿瘤细胞形成免疫攻击；而同为GPRC5D/CD3双抗的塔奎妥单抗，在高剂量下则会出现非特异性激活CD3⁺T细胞并释放TNFα的现象——这意味着其T细胞激活未严格依赖肿瘤抗原的特异性结合，存在脱靶激活的潜在风险。

眼下，其在ASH大会上公布的数据，更是进一步佐证了这一点。

一切只是开始的开始

LBL-034的惊艳表现，无疑预示了又一匹TCE赛道黑马的崛起。

毕竟，LBL-034在一定程度上验证了维立志博TCE平台思路与技术的成功，也为更宏大目标的实现奠定了基础。

从发展目标来看，维立志博分为近期和远期。近期实现“干净靶点”的突围，远期则是“泛癌种靶点”的跨越，在血液瘤以外的领域持续发力。这与TCE的研发逻辑高度契合，从血液瘤延伸至实体瘤，再拓展至自身免疫性疾病领域。

而在LBL-034已验证LeadsBody®平台有效性与安全性的前提下，更高目标的迭代路径已十分清晰：结合自有IO2.0平台及ADC平台形成协同效应，实现三大方向的升级突破。

第一个方向是多肿瘤相关抗原（TAA）靶向联合。通过增加肿瘤相关抗原（TAA）的靶向数量，开发三特异性或四特异性抗体；同时靶向多个TAA，既能有效防止抗原逃逸，又能进一步增强治疗效果。

第二个方向是共刺激三特异性TCE。比如引入4-1BB或CD2等“第二信号”分子，重新激活T细胞，延长应答持续时间并克服耐药性；且肿瘤相关抗原（TAA）与共刺激靶点之间设计了高度差异化的亲和力，确保激活的精准性。

第三个方向则是TCE-ADC双机制融合。基于独特的LeadsBody®平台，借助TCE与ADC的双重杀伤机制提升抗肿瘤疗效。

本质上，这也代表了中国创新药崛起的路径：从跟跑到领跑。毕竟，维立志博所设想的三大迭代方向，在全球TCE的研发中都属于绝对超前的存在。

值得注意的是，上述迭代实际上已经进入实质性阶段。例如，在今年的AACR大会上，维立志博的TCE-ADC药物LBL-058就让外媒惊叹。

作为全球第一个TCE和ADC的结合体，LBL-058思路新奇，由一个靶向DLL3的T细胞接合器与新型拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）有效载荷偶联而成。

并且，LBL-058得到了初步的验证。从构思来看，LBL-058需要提高对DLL3的亲和力，降低了对CD3的亲和力，以减少在LBL-058与T细胞结合时有效载荷释放引起的细胞毒性。在AACR大会上，维立志博公布的也正是有关验证这一思路的研究，结果显示LBL-058确实更容易与DLL3阳性细胞结合。

显而易见，无论是年初令人惊艳的LBL-058，还是眼下ASH年会上大放异彩的LBL-034，都只是其创新征程的开始。在一次又一次的临床与技术验证下，维立志博作为TCE赛道黑马的身份已然确立，未来或许还会带来更多惊喜。

这也进一步提醒我们，中国创新药的爆发力，或许仍被严重低估。当技术大航海时代遇上中国效率，一场由平台赋能、策略突围驱动的价值进阶，将持续重塑全球医药创新的发展方向。